Dolutegravir para o tratamento de gestantes vivendo com HIV / Dolutegravir for the treatment of pregnant women living with HIV

INTRODUÇÃO: O HIV, sigla em inglês para vírus da imunodeficiência humana, é um retrovírus, causador da AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Humana). Em 2018, foram identificadas 4026 gestantes vivendo com HIV, com indicação de início de Terapia Antirretroviral (TARV). Para a garantir o tratamento antirretroviral nesse cenário e, consequentemente, prevenir a transmissão vertical do HIV (TV-HIV) o início oportuno do tratamento antirretroviral visando a indetecção da carga viral é fundamental, com esquema que permita adesão e tolerabilidade. PERGUNTA: O uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de gestantes vivendo com HIV em início de TARV, quando comparado a raltegravir 400 mg? TECNOLOGIA: dolutegravir sódico 50 mg (Tivicay®). PERGUNTA: O uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de gestantes vivendo com HIV em início de TARV, quando comparado a raltegravir 400 mg? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O uso de inibidores de integrase na gestação não estava indicado no PCDT de HIV em adultos, de 2017, devido às incertezas sobre a segurança no uso dos mesmos - os estudos iniciais haviam destacado uma possível ligação entre a DTG e os defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que usaram o medicamento no momento da concepção. Em um levantamento realizado por Zash et al. (2019) em Botsuana, a prevalência de defeitos do tubo neural associados ao uso do dolutegravir (DTG) foi de 0,30%. O inquérito feito pela Coorte Nacional de estudo do dolutegravir e desfechos gestacionais no Brasil foi realizado com mulheres vivendo com HIV (MVHIV) que engravidaram com uso de antirretroviral (ARV) contendo em seus esquemas DTG, efavirenz (EFZ) ou raltegravir (RAL). Um total de 1.468 MVHIV foram incluídas, sendo 382 exposições ao DTG e 1.086 exposições ao EFZ ou ao RAL e não houve nenhum achado de defeitos de tubo neural (DTN) em ambos os grupos analisados. Estudos de modelagem sobre riscos e benefícios do DTG em MVHIV com potencial reprodutivo em início de TARV sugerem que as vantagens do DTG em maior e mais rápida supressão viral materna, menor transmissão sexual e menor TV-HIV superam os riscos relacionados a DTN. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Não há estudos de comparação direta entre dolutegravir 50 mg e raltegravir 400 mg para o tratamento de gestantes vivendo com HIV que iniciam tratamento durante a gestação; porém, estudos em população não gestante mostraram não inferioridade do DTG comparado ao RAL. Por isso, optou-se por uma análise de custo-minimização. O dolutegravir 50 mg em substituição ao raltegravir 400 mg mostrou-se menos custoso, na análise de custo-minimização, com uma economia de 6.566,78, por gestante vivendo com HIV que inicia tratamento durante a gestação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da substituição do raltegravir 400 mg duas vezes ao dia por dolutegravir 50 mg uma vez ao dia, no esquema inicial de TARV de gestantes, demonstrou uma economia de - R$ 24.908.344,38 no primeiro ano (2020), que se manteria nos quatro anos seguintes. Assim, ao final de cinco anos (2020-2024) a economia acumulada seria de - R$ 124.846.181,19 com dolutegravir 50 mg como medicamento de escolha para início de TARV na gestação. CONSIDERAÇÕES: Dolutegravir 50 mg é um medicamento antirretroviral já incorporado no SUS para o tratamento de pessoas vivendo com HIV. A partir do estudo de Zash e colaboradores (2019) observou-se que dolutegravir 50 mg apresentou risco de 0,3% de defeitos de tubo neural, comparados com 0,1% na população geral. Já no estudo de Pereira et al. (2019), no Brasil não houve casos de DTN em 382 casos de exposição periconcepcional ao DTG. Resultados similares ao inquérito brasileiro foram encontrados nos levantamentos realizados na França e no Canadá. Quanto à avaliação econômica, dolutegravir 50 mg em substituição ao raltegravir 400 mg se mostrou menos custoso, na análise de custo-minimização. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: os membros do Plenário da Conitec avaliaram os novos estudos de segurança publicados, inclusive no Brasil, que mostraram que não houve casos de defeitos de tubo neural ou outros eventos adversos graves com o uso do dolutegravir, além da recomendação da OMS que propõe o uso deste medicamento, como o tratamento de primeira e segunda linha preferido para mulheres grávidas e com potencial para engravidar. Assim, a Conitec, em sua 83ª reunião ordinária deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável pela ampliação de uso, no SUS, do dolutegravir para tratamento antirretroviral de pacientes gestantes vivendo com HIV. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 74/2019 entre os dias 16/12/2019 e 16/01/2020. Foram recebidas 91 contribuições, sendo 4 técnico-científicas e 87 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação preliminar, que foi a de ampliar no SUS o uso do dolutegravir para gestantes vivendo com HIV, a partir do segundo trimestre de gestação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 85ª reunião ordinária, no dia 05 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a ampliação do uso do dolutegravir para tratamento de gestantes vivendo com HIV a partir do segundo trimestre de gestação. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 506/2020. DECISÃO: Ampliar o uso do dolutegravir para o tratamento de gestantes vivendo com HIV, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 4, publicada no Diário Oficial da União nº 44, seção 1, página 130, em 5 de março de 2020.

Raltegravir em primeira linha de tratamento de pessoas vivendo com HIV/Aids / Raltegravir in the first line of treatment for people living with HIV / AIDS

CONTEXTO: O raltegravir, assim como o dolutegravir, ambos inibidores da integrasse (enzima decodificada pelo HIV e com atividade catalítica necessária para a replicação do vírus HIV) já são incorporados ao SUS em terceira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids. Em setembro de 2016, após avaliação pela CONITEC, o uso do dolutegravir foi ampliado em esquemas de primeira linha no tratamento da infecção pelo HIV no SUS. Em outubro de 2016, o demandante entrou com pedido de ampliação de uso do raltegravir para primeira linha de tratamento da infecção por HIV. TECNOLOGIA: Raltegravir (ISENTRESS®). INDICAÇÃO: Terapia inicial das pessoas vivendo com HIV/Aids (primeira linha). PERGUNTA: O uso do raltegavir é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes infectados com HIV-1 virgens de tratamento, quando comparado ao dolutegravir? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca por evidências, foi encontrado um ensaio clínico randomizado, que avaliou a não inferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir, e uma metanálise em rede, cujo objetivo foi comparar a efetividade das terapias antirretrovirais para tratamento do HIV em pacientes virgens de tratamento antirretroviral. O ensaio clínico comprovou a nãoinferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir e a metanálise não mostrou diferenças de eficácia entre os dois medicamentos. Ambos os medicamentos apresentaram perfis de segurança e tolerabilidade similares. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando similares as eficácias dos dois medicamentos, o demandante fez uma análise de custo-minimização, comparando os custos de tratamento do raltegravir e do dolutegravir. Com o menor preço para o raltegravir proposto pelo demandante, o custo de tratamento com o raltegravir ficou menor que com dolutegravir. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação do raltegravir em primeira linha de tratamento dos subgrupos de pessoas vivendo com HIV/Aids, crianças de 2 a 12 anos, gestantes e coinfectados com tuberculose, estima-se que o impacto orçamentário anual seria entre R$ 4.048.566,06 e R$ 4.591.878,06. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O raltegravir pode ser uma opção terapêutica na primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids para os casos onde o dolutegravir não possa ser utilizado. RECOMENDAÇÃO DE CONITEC: Os membros da CONITEC deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 25/2017, realizada entre os dias 25 de maio e 15 de junho de 2017, foram recebidas 25 contribuições técnico-científicas e 15 contribuições de experiência ou opinião. Todas as contribuições foram concordantes, total ou parcialmente, quanto à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o registro de deliberação nº 277/2017. DECISÃO: Foi publicada a Portaria nº 36, de 31 de agosto de 2017, que torna pública a decisão de incorporar o raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH multitratados / Efficacy and safety of the use of dolutegravir in the treatment of multi-treated HIV patients

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de dolutegravir para el tratamiento de pacientes con VIH multitratados. El tratamiento actual contra el VIH/SIDA está dado principalmente por combinaciones de antirretrovirales de cuatro grandes clases: inhibidores de transcriptasa reversa (nucleósidos o no nucleósidos), inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, e inhibidores de entrada o de fusión. Dentro de los inhibidores de integrasa se encuentran dolutegravir (medicamento solicitado), raltegravir (medicamento en el petitorio) y elvitegravir. En la actualidad, el petitorio de medicamentos de EsSalud cuenta con agentes de las 4 grandes clases para el tratamiento de infección por VIH multitratado. Se emplean 3 o más agentes de estas grandes clases para armar esquemas de tratamiento según la sensibilidad del paciente a los diferentes agentes. Sin embargo, existen pacientes que han fallado ya a 5 o más antirretrovirales dentro de sus esquemas de tratamiento, y en quienes es necesario contar con nuevas alternativas. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de dolutegravir en el tratamiento de infección por VIH en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The USA Department of human and health services (DHHS), y la Organización Mundial de La Salud (OMS); y especializados en VIH como The British HIV Association (BHIVA), The International Antiviral Society (IAS), The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (BC-CfE) y The European AIDS Clinical Society. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de dolutegravir en el tratamiento de pacientes con VIH. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (mayo 2017) no se encontró ningún ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo que evalúe la eficacia y seguridad de dolutegravir en la población con VIH previamente tratada. Se toma como evidencia dos GPC, un ensayo clínico de no-inferioridad y dos ensayos no-controlados. Las GPC identificadas recomiendan dolutegravir dentro de un régimen que contenga al menos dos agentes completamente activos en pacientes previamente tratados tanto con otras clases de antirretrovirales como con los inhibidores de integrasa (i.e. raltegravir yo elvitegravir). El ECA identificado como la evidencia de mayor relevancia para responder a la pregunta PICO fue un ensayo de fase III, de no-inferioridad que comparó el uso de dolutegravir comparado con raltegravir en pacientes previamente tratados (falla con al menos 2 clases de antirretrovirales). El ECA reportó una respuesta virológica similar entre los pacientes que recibieron dolutegravir y raltegravir, y de magnitud considerable, sugiriendo que dolutegravir podría representar una alternativa de tratamiento promisoria en dichos pacientes. Asimismo, el perfil de seguridad de dolutegravir fue similar al de raltegravir, y para ambos medicamentos se observaron eventos adversos leves y manejables. Se identificaron también dos ensayos de fase III, de un solo brazo que evaluaron la eficacia de dolutegravir en pacientes previamente tratados con otros inhibidores de integrasa (i.e. raltegravir y/o dolutegravir). Los estudios mostraron tasas de respuesta moderada en los pacientes que recibieron dolutegravir en conjunto con terapia de base optimizada según las pruebas de resistencia. La calidad de estos estudios fue baja por lo que aún existe incertidumbre con respecto a la respuesta atribuible a dolutegravir en la población mencionada. Frente a ello se toma la opinión de expertos, quienes apoyan el uso de dolutegravir en la población previamente tratada con inhibidores de integrasa. Así, la evidencia sugiere que dolutegravir seria de beneficio para los pacientes con VIH en quienes las alternativas de tratamiento son muy escasas. Esto es respaldado por la opinión de los expertos en infectología de la institución, quienes además resaltan que la calidad metodológica de la evidencia encontrada en cuanto al tipo de estudio empleado es la mejor posible teniendo en cuenta los códigos de ética. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso de dolutegravir como alternativa de tratamiento en pacientes con VIH con resistencia y/o intolerancia a 5 o más antirretrovirales, según lo establecido en el anexo 1. El periodo de vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.